Η ιστορία της Σαντορίνης είναι άρρηκτα δεμένη με το ηφαίστειό της. Γύρω στο 1600 π.Χ., μια από τις μεγαλύτερες ηφαιστειακές εκρήξεις στην ιστορία της ανθρωπότητας διέλυσε το κέντρο του νησιού, δημιουργώντας την καλντέρα και θάβοντας τον ακμάζοντα μινωικό οικισμό του Ακρωτηρίου κάτω από την τέφρα.
Ο οικισμός αυτός, με τα διώροφα σπίτια, τις τοιχογραφίες και το προηγμένο αποχετευτικό σύστημα, αποκαλύπτει έναν εκπληκτικό πολιτισμό. Πολλοί συνδέουν την καταστροφή με τον μύθο της χαμένης Ατλαντίδας.
Στην αρχαιότητα, δωριείς άποικοι ίδρυσαν την Αρχαία Θήρα στην κορυφή του Μέσα Βουνού. Ακολούθησαν οι ρωμαϊκοί και βυζαντινοί χρόνοι, ενώ μετά την Δ΄ Σταυροφορία το νησί εντάχθηκε στο Δουκάτο του Αιγαίου. Το όνομα «Σαντορίνη» προέρχεται από την Αγία Ειρήνη (Santa Irini), όπως την ονόμασαν οι Ενετοί.
Οι ηφαιστειακές εκρήξεις συνεχίστηκαν κατά διαστήματα, σχηματίζοντας τα νησάκια της Παλαιάς και Νέας Καμένης. Στη νεότερη εποχή, μετά τον καταστροφικό σεισμό του 1956, το νησί αναγεννήθηκε και εξελίχθηκε σε έναν από τους πιο διάσημους τουριστικούς προορισμούς του κόσμου.