Τα Κουφονήσια, μαζί με τη Σχοινούσα, την Ηρακλειά, το Δονούσα και την Κέρο, αποτελούν το σύμπλεγμα των Μικρών Κυκλάδων, που πάντα ανήκε στη σφαίρα επιρροής της Νάξου και της Αμοργού. Η περιοχή κατοικείται από τα βάθη της προϊστορίας, με ίχνη ανθρώπινης παρουσίας ήδη από τη Νεολιθική εποχή.
Το γειτονικό νησί της Κέρου υπήρξε ένα από τα σπουδαιότερα κέντρα του Κυκλαδικού Πολιτισμού (3η χιλιετία π.Χ.). Στην Κέρο και τη διπλανή βραχονησίδα Δασκαλιό βρέθηκαν εκατοντάδες κυκλαδικά μαρμάρινα ειδώλια — ανάμεσά τους τα διάσημα γλυπτά του Αρπιστή και του Αυλητή, αριστουργήματα που σήμερα κοσμούν τα μεγάλα μουσεία. Ερείπια αρχαίου οικισμού και ρωμαϊκής εποχής σώζονται και στο Κάτω Κουφονήσι.
Στα βυζαντινά και μεσαιωνικά χρόνια τα νησιά ερημώθηκαν σχεδόν εντελώς, καθώς η πειρατεία τα έκανε αφιλόξενα. Την περίοδο της Ενετοκρατίας και της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας χρησίμευαν κυρίως ως βοσκότοποι και καταφύγια ψαράδων και πειρατών, υπό την εξάρτηση από την Αμοργό και τη Νάξο.
Ο μόνιμος οικισμός στα Κουφονήσια αναβίωσε τον 19ο αιώνα, όταν ψαράδικες οικογένειες εγκαταστάθηκαν στο Πάνω Κουφονήσι. Το νησί εξελίχθηκε σε μια από τις πιο ζωντανές αλιευτικές κοινότητες του Αιγαίου, με τον μεγαλύτερο αλιευτικό στόλο της Ελλάδας αναλογικά με τον πληθυσμό του. Τις τελευταίες δεκαετίες, οι εξωτικές παραλίες του το ανέδειξαν σε δημοφιλή, νεανικό τουριστικό προορισμό, χωρίς να χάσει την αυθεντική του ταυτότητα.