Η Θηρασιά αποτελούσε άλλοτε τμήμα ενός ενιαίου ηφαιστειακού νησιού, της μυθικής Στρογγύλης (ή Καλλίστης), μαζί με τη σημερινή Σαντορίνη. Γύρω στο 1600 π.Χ. η κοσμογονική Μινωική έκρηξη τίναξε στον αέρα το κέντρο του ηφαιστείου, βύθισε το εσωτερικό του νησιού και σχημάτισε την τεράστια καλντέρα· έτσι η Θηρασιά αποκόπηκε και έμεινε στη δυτική πλευρά του κρατήρα.
Η Θηρασιά κατέχει ξεχωριστή θέση στην αρχαιολογία του Αιγαίου. Ήδη το 1866–1867, όταν το νησί λατομούνταν για την περίφημη ηφαιστειακή «θηραϊκή γη» που χρησιμοποιήθηκε στη διώρυγα του Σουέζ, ήρθαν στο φως προϊστορικά κτίσματα και ευρήματα — μια ανακάλυψη που προηγήθηκε χρονικά της μεγάλης ανασκαφής του Ακρωτηρίου στη Σαντορίνη και τράβηξε για πρώτη φορά το επιστημονικό ενδιαφέρον στον προϊστορικό πολιτισμό της περιοχής.
Στην αρχαιότητα το νησί βρισκόταν στη σκιά της ισχυρής Αρχαίας Θήρας. Μετά τη ρωμαϊκή και τη βυζαντινή περίοδο, με τη Φραγκοκρατία η Θηρασιά πέρασε, μαζί με τη Σαντορίνη, στην ενετική κυριαρχία και εντάχθηκε στη σφαίρα του Δουκάτου του Αιγαίου, υπομένοντας παράλληλα τις επιδρομές πειρατών που ανάγκαζαν τους κατοίκους να χτίζουν μακριά από τη θάλασσα.
Επί Οθωμανικής Αυτοκρατορίας και έπειτα, μέσα στο νεότερο ελληνικό κράτος, η Θηρασιά παρέμεινε ένα φτωχό μα περήφανο αγροτικό νησί, με οικονομία στηριγμένη στο αμπέλι, το κρασί και τα ηφαιστειακά προϊόντα. Καθώς η γειτονική Σαντορίνη μεταμορφωνόταν σε παγκόσμιο τουριστικό προορισμό, η Θηρασιά ερήμωσε σταδιακά από κατοίκους — και ακριβώς γι’ αυτό διατήρησε άθικτη την αυθεντική όψη της «παλιάς Σαντορίνης».