Σύμφωνα με τον μύθο, η Σίκινος πήρε το όνομά της από τον Σίκινο, γιο του βασιλιά της Λήμνου Θόαντα και της νύμφης Οινόης· ως τότε το νησί ονομαζόταν Οινόη, «η κρασάτη», λόγω της πλούσιας αμπελουργίας του. Η φήμη της Σικίνου ως τόπου του κρασιού συνόδευσε το νησί σε όλη την αρχαιότητα.
Στα αρχαία χρόνια το νησί κατοικήθηκε από Ίωνες και γνώρισε αυτόνομη ζωή, κόβοντας δικά του νομίσματα. Στη ρωμαϊκή εποχή χτίστηκε το εντυπωσιακό μνημείο της Επισκοπής — ναός-μαυσωλείο πιθανότατα αφιερωμένο στον Απόλλωνα Πύθιο, που παραμένει το σημαντικότερο αρχαίο κτήριο του νησιού.
Στα βυζαντινά και μεσαιωνικά χρόνια, η απειλή των πειρατών ώθησε τους κατοίκους να οχυρωθούν ψηλά, μακριά από τη θάλασσα: έτσι δημιουργήθηκε το Κάστρο, με τα σπίτια σε συνεχή, αμυντική διάταξη. Ο ναός της Επισκοπής μετατράπηκε σε χριστιανική εκκλησία της Παναγίας, ενώ τον 17ο αιώνα χτίστηκε η οχυρωμένη Μονή Ζωοδόχου Πηγής.
Επί Οθωμανικής κυριαρχίας και μετά την ενσωμάτωση στο ελληνικό κράτος, η Σίκινος παρέμεινε ένα φτωχό αλλά αυθεντικό αγροτικό νησί, με οικονομία στηριγμένη στο κρασί, τα όσπρια και την κτηνοτροφία. Στη νεότερη εποχή, παρά τη μετανάστευση και τον μικρό πληθυσμό, το νησί διατήρησε τον ήσυχο χαρακτήρα του — και τις τελευταίες δεκαετίες αναγεννά τους αμπελώνες του και ανακαλύπτεται ξανά ως προορισμός για όσους ζητούν τη γνήσια Κυκλάδα.