Secondo il mito, Sikinos prese il nome da Sikinos, figlio del re di Lemno Thoas e della ninfa Enoe; fino ad allora l'isola si chiamava Enoe, «la vinosa», per la sua ricca produzione vitivinicola. La fama di Sikinos come terra del vino accompagnò l'isola per tutta l'antichità.
In epoca antica l'isola fu abitata dagli Ioni e conobbe una vita autonoma, coniando proprie monete. In epoca romana fu costruito l'imponente monumento dell'Episkopi — tempio-mausoleo probabilmente dedicato ad Apollo Pizio, che rimane l'edificio antico più importante dell'isola.
In epoca bizantina e medievale, la minaccia dei pirati spinse gli abitanti a fortificarsi in alto, lontano dal mare: nacque così il Kastro, con le case disposte in modo continuo e difensivo. Il tempio dell'Episkopi fu trasformato in chiesa cristiana della Panagia, mentre nel XVII secolo fu costruito il fortificato Monastero di Zoodochos Pigi.
Sotto il dominio ottomano e dopo l'annessione allo stato greco, Sikinos rimase un'isola agricola povera ma autentica, con un'economia basata sul vino, i legumi e l'allevamento. In epoca moderna, nonostante l'emigrazione e la piccola popolazione, l'isola ha mantenuto il suo carattere tranquillo — e negli ultimi decenni sta facendo rinascere i suoi vigneti ed è riscoperta come meta per chi cerca le autentiche Cicladi.