Selon la légende, Sikinos tire son nom de Sikinos, fils du roi de Lemnos Thoas et de la nymphe Inoi ; jusque-là l'île s'appelait Inoi, « celle du vin », en raison de sa riche viticulture. La réputation de Sikinos comme terre du vin a accompagné l'île tout au long de l'Antiquité.
Dans l'Antiquité, l'île fut habitée par des Ioniens et connut une vie autonome, frappant sa propre monnaie. À l'époque romaine fut construit l'impressionnant monument d'Episkopi — un temple-mausolée probablement dédié à Apollon Pythien, qui reste le plus important édifice antique de l'île.
Aux époques byzantine et médiévale, la menace des pirates poussa les habitants à se fortifier en hauteur, loin de la mer : c'est ainsi que naquit le Kastro, avec ses maisons en disposition continue et défensive. Le temple d'Episkopi fut transformé en église chrétienne de la Panagia, tandis qu'au XVIIe siècle fut construit le monastère fortifié de Zoodochos Pigi.
Sous la domination ottomane et après l'intégration à l'État grec, Sikinos resta une île rurale pauvre mais authentique, dont l'économie reposait sur le vin, les légumineuses et l'élevage. À l'époque moderne, malgré l'émigration et la faible population, l'île a conservé son caractère paisible — et ces dernières décennies, elle fait renaître ses vignobles et se redécouvre comme destination pour ceux qui recherchent les Cyclades véritables.