L'histoire de Santorin est indissociable de son volcan. Vers 1600 av. J.-C., l'une des plus grandes éruptions volcaniques de l'histoire de l'humanité a détruit le centre de l'île, créant la caldeira et ensevelissant sous la cendre la prospère cité minoenne d'Akrotiri.
Ce site, avec ses maisons à étage, ses fresques et son système d'évacuation des eaux avancé, révèle une civilisation remarquable. Beaucoup associent cette catastrophe au mythe de l'Atlantide perdue.
Dans l'Antiquité, des colons doriens fondèrent Théra antique au sommet du Mesa Vouno. Vinrent ensuite les époques romaine et byzantine, puis après la quatrième croisade, l'île fut intégrée au Duché de l'Archipel (mer Égée). Le nom « Santorin » vient de Sainte-Irène (Santa Irini), comme l'appelaient les Vénitiens.
Les éruptions volcaniques se sont poursuivies par intermittence, formant les îlots de Palea Kameni et Nea Kameni. À l'époque moderne, après le tremblement de terre dévastateur de 1956, l'île renaquit et devint l'une des destinations touristiques les plus célèbres au monde.