Die Geschichte Santorins ist untrennbar mit seinem Vulkan verbunden. Um 1600 v. Chr. zerstörte eine der größten Vulkaneruptionen in der Geschichte der Menschheit das Zentrum der Insel, schuf die Kaldera und begrub die blühende minoische Siedlung von Akrotiri unter der Asche.
Diese Siedlung mit ihren zweistöckigen Häusern, Fresken und dem fortschrittlichen Abwassersystem offenbart eine erstaunliche Zivilisation. Viele verbinden die Katastrophe mit dem Mythos vom versunkenen Atlantis.
In der Antike gründeten dorische Siedler Antikes Thera auf dem Gipfel des Mesa Vouno. Es folgten die römische und byzantinische Zeit, und nach dem Vierten Kreuzzug wurde die Insel Teil des Herzogtums des Archipels. Der Name „Santorin“ leitet sich von der Heiligen Irene (Santa Irini) ab, wie die Venezianer die Insel nannten.
Die Vulkanausbrüche setzten sich in Abständen fort und bildeten die Inselchen Palea und Nea Kameni. In der jüngeren Zeit, nach dem verheerenden Erdbeben von 1956, erlebte die Insel eine Wiedergeburt und entwickelte sich zu einem der berühmtesten Reiseziele der Welt.