Donoussa ist seit Jahrtausenden bewohnt. Funde aus der frühkykladischen Zeit (3. Jahrtausend v. Chr.) belegen menschliche Präsenz bereits im Morgengrauen der kykladischen Kultur, als die kleinen Inseln der Ägäis Stationen auf den Seewegen zwischen Naxos, Amorgos und den übrigen Kykladen waren.
Das bedeutendste archäologische Denkmal der Insel ist die befestigte geometrische Siedlung in Vathy Limenari (9.–8. Jh. v. Chr.) nahe Mersini — ein gut erhaltenes Zeugnis des Lebens in frühgeschichtlicher Zeit. Der lokalen Überlieferung nach hängt der Name der Insel mit Dionysos zusammen, der der Legende nach hier Ariadne verbarg, um sie vor Theseus zu schützen.
In mittelalterlicher und neuerer Zeit teilte Donoussa das Schicksal der Kleinen Kykladen: dünn besiedelt und Piratenüberfällen ausgesetzt, diente sie oft als Zuflucht für Hirten und Fischer aus dem benachbarten Amorgos und Naxos. Feste Einwohner ließen sich vor allem in den jüngeren Jahrhunderten dauerhaft nieder und lebten von Fischerei, Viehzucht und kleinen Feldkulturen.
Jahrzehntelang blieb die Insel isoliert, mit schwierigem Zugang und minimaler Infrastruktur — ein Umstand, der ihren authentischen Charakter unberührt bewahrt hat. Heute lebt Donoussa mit ein paar Dutzend festen Einwohnern und einer herzlichen Gemeinschaft von der Fischerei und einem sanften, alternativen Tourismus, der genau das sucht, was die Insel bietet: Ruhe, Natur und echte Gastfreundschaft.