In der Mythologie ist Serifos eng mit dem Mythos des Perseus verbunden. Hier wurden, in einer Truhe treibend, Danae und ihr neugeborener Sohn an Land gespült, die vom Fischer Diktys geborgen wurden. Als König Polydektes Danae mit Gewalt nehmen wollte, brachte Perseus das Haupt der Medusa und versteinerte ihn samt seinem Hofstaat — deshalb, so der Mythos, ist Serifos so felsig und steinig.
In der Antike war Serifos eine kleine, aber autonome Stadtstaat mit eigener Münze und Mauern. Sie nahm an der Seeschlacht von Salamis gegen die Perser teil und gehörte dem Attischen Seebund an. Die Insel war bereits für ihre Erze bekannt — Eisen und Kupfer —, die seit der Antike abgebaut wurden.
In byzantinischer und mittelalterlicher Zeit ging Serifos, wie alle Kykladen, nach dem Vierten Kreuzzug (1207) an das Herzogtum des Ägäisches Meeres über und wurde von italienischen Feudalherren regiert. Damals wurde die Kastro auf der Spitze der Chora zum Schutz vor Piraten erbaut. Später fiel die Insel an das Osmanische Reich und wurde nach der Revolution von 1821 in den griechischen Staat eingegliedert.
Die neuere Geschichte von Serifos wurde durch den Eisenerzabbau geprägt. Ab Ende des 19. Jahrhunderts betrieben große Bergbauunternehmen Minen in Mega Livadi und Koutalas und beschäftigten Hunderte von Arbeitern unter harten Bedingungen. Im August 1916 brach der historische Bergarbeiterstreik aus, der blutig niedergeschlagen wurde — einer der ersten organisierten Arbeiterkämpfe Griechenlands und ein Meilenstein für die Arbeiterbewegung. Die Minen schlossen Mitte des 20. Jahrhunderts und hinterließen die einzigartige Industrielandschaft, die wir heute sehen.