Dans la mythologie, Serifos est étroitement liée au mythe de Persée. C'est ici que furent rejetés par les flots, dans un coffre, Danaé et son fils nouveau-né, recueillis par le pêcheur Dictys. Lorsque le roi Polydectès voulut prendre Danaé de force, Persée apporta la tête de Méduse et le pétrifia avec toute sa cour — c'est pourquoi, dit le mythe, Serifos est si rocheuse et pierreuse.
Dans l'Antiquité, Serifos était une petite cité-état autonome, avec sa propre monnaie et ses remparts. Elle participa à la bataille navale de Salamine contre les Perses et appartenait à la Ligue athénienne. L'île était déjà connue pour ses minerais — fer et cuivre — exploités depuis l'Antiquité.
À l'époque byzantine et médiévale, Serifos passa, comme toutes les Cyclades, sous le Duché de l'Archipel (mer Égée) après la Quatrième Croisade (1207) et fut gouvernée par des seigneurs féodaux italiens. C'est alors que fut construit le Kastro au sommet de la Chora, pour se protéger des pirates. Plus tard, l'île passa sous l'Empire ottoman et fut intégrée à l'État grec après la Révolution de 1821.
L'histoire moderne de Serifos porte la marque de l'extraction du fer. Dès la fin du XIXe siècle, de grandes compagnies minières exploitèrent des mines à Megalo Livadi et à Koutalas, employant des centaines d'ouvriers dans des conditions difficiles. En août 1916 éclata la fameuse grève des mineurs, réprimée dans le sang — l'une des premières luttes ouvrières organisées en Grèce et un jalon pour le mouvement ouvrier. Les mines fermèrent au milieu du XXe siècle, laissant derrière elles le paysage industriel unique que l'on voit aujourd'hui.