Kythnos est habitée depuis des milliers d'années : à Maroulas, près de Loutra, a été mis au jour l'un des plus anciens sites habités de l'Égée, datant de l'époque mésolithique (vers le 9e millénaire av. J.-C.). Selon la mythologie, l'île tire son nom de Kythnos, chef des Dryopes, l'ancienne tribu qui s'y établit — d'où le nom de Dryopida.
Dans l'Antiquité, la capitale était l'ancienne Kythnos (Vryokastro) sur la côte ouest, une cité prospère dotée de temples et d'une agora, habitée sans interruption de l'époque géométrique à l'époque romaine. L'île participa à la Ligue de Délos et était connue pour ses richesses minérales — fer et cuivre — tandis que ses sources thermales l'avaient déjà rendue célèbre.
À l'époque médiévale, après la quatrième croisade, Kythnos passa aux mains des Vénitiens et devint un fief de la famille Gozzadini, qui gouverna l'île pendant des siècles depuis le château d'Orias, à la pointe nord. Les Gozzadini conservèrent le pouvoir étonnamment longtemps — jusqu'au début du 17e siècle — laissant leur empreinte, comme en témoignent les armoiries visibles à Agios Savvas de Chora.
Sous domination ottomane à partir de 1617, l'île conserva son caractère agricole et maritime, les habitants se déplaçant du château vers les villages actuels, Chora et Dryopida. Après le rattachement à l'État grec, l'activité minière connut un essor aux 19e et 20e siècles (extraction de minerai de fer à Katafyki), tandis qu'en 1857 les bains thermaux furent officiellement aménagés. Aujourd'hui, Kythnos mise sur un tourisme doux, préservant intacte son identité authentique.