Le nom de Folégandros est attribué par la mythologie à un fils du roi de Crète Minos, Folégandros, considéré comme le premier colon de l'île ; une autre version relie le nom au mot phénicien désignant un sol rocheux et pierreux. Les traces d'occupation remontent à la période préhistorique, tandis que le paysage sauvage et escarpé a marqué très tôt le destin de l'île.
Dans l'Antiquité, Folégandros fut habitée par les Doriens et intégra plus tard la sphère d'influence athénienne. En raison de son isolement et de son relief accidenté, les Romains l'utilisèrent comme lieu d'exil — un usage qui reviendra également à l'époque moderne. Dans la grotte de Chrysospilia, des inscriptions antiques témoignent d'une activité cultuelle dès l'époque classique.
À l'époque byzantine et médiévale, l'île souffrit des incursions des pirates. Après la quatrième croisade, en 1207, elle passa aux Vénitiens et fut intégrée au Duché de l'Archipel de Marco Sanudo ; c'est alors que fut fortifié le village du Kastro au bord de la falaise, les maisons formant un mur continu pour la protection.
En 1566, Folégandros passa sous l'Empire ottoman, continuant à subir des incursions de pirates jusqu'au XVIIIe siècle. Elle fut intégrée à l'État grec après la Révolution de 1821, tandis qu'au XXe siècle elle fut de nouveau utilisée comme lieu d'exil. Grâce au tourisme mesuré et discret des dernières décennies, l'île a conservé intact son caractère authentique et paisible.