История Санторини неразрывно связана с его вулканом. Около 1600 г. до н.э. одно из крупнейших извержений вулкана в истории человечества разрушило центр острова, создав кальдеру и погребя процветающее минойское поселение Акротири под пеплом.
Это поселение, с двухэтажными домами, фресками и передовой канализационной системой, раскрывает удивительную цивилизацию. Многие связывают эту катастрофу с мифом об исчезнувшей Атлантиде.
В древности дорийские колонисты основали Древнюю Фиру на вершине Меса Вуно. Затем последовали римская и византийская эпохи, а после Четвёртого крестового похода остров вошёл в состав Герцогства Архипелага. Название «Санторини» происходит от Святой Ирины (Santa Irini), как назвали остров венецианцы.
Извержения вулкана продолжались периодически, сформировав островки Палеа и Неа Камени. В новое время, после разрушительного землетрясения 1956 года, остров возродился и превратился в один из самых известных туристических направлений мира.