Selon la mythologie, les rochers nus de Mykonos sont les corps pétrifiés des Géants tués ici par Héraclès, et l'île tiendrait son nom du mythique Mykonos, descendant d'Apollon. Sa position, juste à côté de la sacrée Délos, le plus important centre religieux du monde antique, a déterminé le destin de l'île depuis la plus haute Antiquité.
Habitée depuis la préhistoire, Mykonos vit passer Cariens et Phéniciens avant l'installation des Ioniens. Dans l'Antiquité, elle vécut à l'ombre de la Délos voisine, ravitaillant et servant le grand sanctuaire. Suivirent les périodes romaine et byzantine, qui laissèrent l'île exposée aux raids de pirates.
À l'époque médiévale, après la quatrième croisade (1204), Mykonos passa aux Vénitiens et fut intégrée au duché de l'Archipel, gouverné pendant longtemps par la famille Ghisi. Les habitants, marins et en partie pirates, fortifièrent la Chora. Au XVIe siècle, l'île passa sous l'Empire ottoman, tout en conservant une autonomie importante et une marine florissante.
Lors de la Révolution de 1821, Mykonos offrit ses bateaux et ses marins à la lutte, l'héroïne mykoniote Manto Mavrogenous se distinguant par son courage et ses sacrifices. Après les grandes fouilles de Délos (fin du XIXe siècle) et surtout à partir des années 1950, Mykonos se transforma d'humble île de marins en destination touristique mondiale — symbole de la jet-set internationale.