Thirassia faisait autrefois partie d'une seule île volcanique, la mythique Strongyli (ou Kallisti), avec l'actuelle Santorin. Vers 1600 av. J.-C., la cataclysmique éruption minoenne a fait exploser le centre du volcan, englouti l'intérieur de l'île et formé l'immense caldeira ; Thirassia s'est ainsi retrouvée détachée, sur le côté ouest du cratère.
Thirassia occupe une place particulière dans l'archéologie égéenne. Dès 1866-1867, alors que l'île était exploitée pour en extraire la célèbre « terre théréenne » volcanique utilisée pour le canal de Suez, des constructions et vestiges préhistoriques ont été mis au jour — une découverte qui a précédé chronologiquement la grande fouille d'Akrotiri à Santorin et a attiré pour la première fois l'intérêt scientifique sur la civilisation préhistorique de la région.
Dans l'Antiquité, l'île se trouvait dans l'ombre de la puissante Théra antique. Après les périodes romaine et byzantine, avec la domination franque, Thirassia est passée, avec Santorin, sous la domination vénitienne et a intégré la sphère du Duché de l'Égée, subissant par ailleurs les raids de pirates qui obligeaient les habitants à bâtir loin de la mer.
Sous l'Empire ottoman puis au sein de l'État grec moderne, Thirassia est restée une île agricole pauvre mais fière, dont l'économie reposait sur la vigne, le vin et les produits volcaniques. Alors que la voisine Santorin se transformait en destination touristique mondiale, Thirassia s'est progressivement dépeuplée — et c'est précisément pour cela qu'elle a conservé intact le visage authentique de « l'ancienne Santorin ».