Donoussa est habitée depuis des milliers d'années. Des vestiges de l'époque cycladique ancienne (3e millénaire av. J.-C.) témoignent d'une présence humaine dès l'aube de la civilisation cycladique, lorsque les petites îles de la mer Égée constituaient des escales sur les routes maritimes entre Naxos, Amorgos et le reste des Cyclades.
Le monument archéologique le plus important de l'île est le village géométrique fortifié de Vathy Limenari (9e–8e siècle av. J.-C.), près de Mersini — un témoignage bien conservé de la vie aux premiers temps historiques. Selon la tradition locale, le nom de l'île serait lié à Dionysos qui, dit la légende, y aurait caché Ariane pour la protéger de Thésée.
Au Moyen Âge et à l'époque moderne, Donoussa a suivi le sort des Petites Cyclades : peu peuplée et exposée aux raids pirates, elle servait souvent de refuge aux bergers et pêcheurs de la voisine Amorgos et de Naxos. Les habitants permanents se sont installés durablement surtout au cours des siècles récents, vivant de la pêche, de l'élevage et de petites cultures.
Pendant des décennies, l'île est restée coupée du monde, difficile d'accès et pourvue de très peu d'infrastructures — un fait qui a préservé intact son caractère authentique. Aujourd'hui, avec quelques dizaines d'habitants permanents et une communauté chaleureuse, Donoussa vit de la pêche et d'un tourisme doux et alternatif qui recherche exactement ce que l'île offre : tranquillité, nature et hospitalité authentique.