Στη μυθολογία, η Σέριφος είναι στενά δεμένη με τον μύθο του Περσέα. Εδώ ξεβράστηκαν, μέσα σε ένα κιβώτιο, η Δανάη και ο νεογέννητος γιος της, τους οποίους περισυνέλεξε ο ψαράς Δίκτυς. Όταν ο βασιλιάς Πολυδέκτης θέλησε να πάρει με το ζόρι τη Δανάη, ο Περσέας έφερε το κεφάλι της Μέδουσας και τον απολίθωσε μαζί με την αυλή του — γι' αυτό, λέει ο μύθος, η Σέριφος είναι τόσο βραχώδης και πετρώδης.
Στην αρχαιότητα η Σέριφος ήταν μικρή αλλά αυτόνομη πόλη-κράτος, με δικό της νόμισμα και τείχη. Συμμετείχε στη ναυμαχία της Σαλαμίνας εναντίον των Περσών και ανήκε στην Αθηναϊκή Συμμαχία. Το νησί ήταν ήδη γνωστό για τα μεταλλεύματά του — σίδηρο και χαλκό — που εξορύσσονταν από τους αρχαίους χρόνους.
Στα βυζαντινά και μεσαιωνικά χρόνια η Σέριφος πέρασε, όπως όλες οι Κυκλάδες, στο Δουκάτο του Αιγαίου μετά την Τέταρτη Σταυροφορία (1207) και κυβερνήθηκε από Ιταλούς φεουδάρχες. Τότε χτίστηκε το Κάστρο στην κορυφή της Χώρας, για προστασία από τους πειρατές. Αργότερα το νησί πέρασε στην Οθωμανική Αυτοκρατορία και ενσωματώθηκε στο ελληνικό κράτος μετά την Επανάσταση του 1821.
Η νεότερη ιστορία της Σερίφου σφραγίστηκε από την εξόρυξη σιδήρου. Από τα τέλη του 19ου αιώνα, μεγάλες μεταλλευτικές εταιρείες λειτούργησαν ορυχεία στο Μέγα Λιβάδι και τον Κουταλά, απασχολώντας εκατοντάδες εργάτες κάτω από σκληρές συνθήκες. Τον Αύγουστο του 1916 ξέσπασε η ιστορική απεργία των μεταλλωρύχων, που καταπνίγηκε με αίμα — από τους πρώτους οργανωμένους εργατικούς αγώνες στην Ελλάδα και ορόσημο για το εργατικό κίνημα. Τα μεταλλεία έκλεισαν στα μέσα του 20ού αιώνα, αφήνοντας πίσω το μοναδικό βιομηχανικό τοπίο που βλέπουμε σήμερα.