Según el mito, Sikinos tomó su nombre de Sikinos, hijo del rey de Lemnos Thoas y de la ninfa Enoe; hasta entonces la isla se llamaba Enoe, «la del vino», por su rica vitivinicultura. La fama de Sikinos como tierra del vino acompañó a la isla durante toda la antigüedad.
En la antigüedad la isla fue habitada por jonios y tuvo vida autónoma, acuñando sus propias monedas. En época romana se construyó el impresionante monumento de la Episkopi — templo-mausoleo probablemente dedicado a Apolo Pitio, que sigue siendo el edificio antiguo más importante de la isla.
En época bizantina y medieval, la amenaza de los piratas empujó a los habitantes a fortificarse en altura, lejos del mar: así se creó el Kastro, con las casas en disposición continua y defensiva. El templo de la Episkopi se convirtió en iglesia cristiana de la Panagia, mientras que en el siglo XVII se construyó el fortificado Monasterio de Zoodochos Pigi.
Bajo el dominio otomano y tras la incorporación al estado griego, Sikinos siguió siendo una isla agrícola pobre pero auténtica, con una economía basada en el vino, las legumbres y la ganadería. En la época moderna, a pesar de la emigración y la escasa población, la isla conservó su carácter tranquilo — y en las últimas décadas está renaciendo sus viñedos y siendo redescubierta como destino para quienes buscan las Cícladas genuinas.