Milos está habitada desde la época Neolítica gracias a su obsidiana — el vidrio volcánico negro que, afilado como una cuchilla, se convirtió en un valioso objeto de comercio en todo el Egeo y el Mediterráneo mucho antes de la era de los metales. El asentamiento prehistórico de Filakopi se destacó como un importante centro de la Civilización Cicládica, con estrechos contactos con la Creta minoica y la Grecia micénica.
En la antigüedad clásica, Milos era independiente y próspera, colonia de los dorios espartanos. En el 416 a.C., durante la Guerra del Peloponeso, los atenienses sitiaron y ocuparon violentamente la isla en el episodio que Tucídides inmortalizó como el «Diálogo de los Melios» — un texto atemporal sobre la ley del más fuerte.
En los primeros siglos cristianos, Milos se convirtió en refugio de los primeros cristianos, que excavaron las impresionantes Catacumbas. En época bizantina y veneciana, la isla, con su puerto seguro, sufrió incursiones piratas pero también conoció actividad comercial, mientras que Plaka con su castillo se convirtió en su centro fortificado.
En 1820, un campesino encontró en un campo de Trypiti la Venus de Milo, una de las esculturas más famosas del mundo, que terminó en el Louvre. La historia más reciente estuvo marcada por la actividad minera — azufre, caolín, bentonita, perlita — que sigue viva hasta hoy, mientras que en las últimas décadas Milos se ha convertido en un destino turístico de primer nivel gracias a sus playas únicas y coloridas.