La historia de Santorini está indisolublemente ligada a su volcán. Hacia el 1600 a.C., una de las mayores erupciones volcánicas de la historia de la humanidad destruyó el centro de la isla, creando la caldera y sepultando bajo la ceniza el próspero asentamiento minoico de Akrotiri.
Este asentamiento, con sus casas de dos plantas, sus frescos y su avanzado sistema de alcantarillado, revela una civilización asombrosa. Muchos relacionan la catástrofe con el mito de la Atlántida perdida.
En la antigüedad, colonos dorios fundaron la Antigua Thera en la cima de Mesa Vouno. Siguieron las épocas romana y bizantina, y tras la Cuarta Cruzada la isla pasó a formar parte del Ducado del Egeo. El nombre «Santorini» proviene de Santa Irene (Santa Irini), como la llamaron los venecianos.
Las erupciones volcánicas continuaron a intervalos, formando los islotes de Palea y Nea Kameni. En la época moderna, tras el devastador terremoto de 1956, la isla renació y se convirtió en uno de los destinos turísticos más famosos del mundo.