La storia di Santorini è indissolubilmente legata al suo vulcano. Intorno al 1600 a.C., una delle più grandi eruzioni vulcaniche nella storia dell'umanità distrusse il centro dell'isola, creando la caldera e seppellendo il fiorente insediamento minoico di Akrotiri sotto la cenere.
Questo insediamento, con le case a due piani, gli affreschi e l'avanzato sistema fognario, rivela una civiltà sorprendente. Molti collegano la catastrofe al mito della leggendaria Atlantide.
Nell'antichità, coloni dorici fondarono l'Antica Thera in cima al Mesa Vouno. Seguirono l'epoca romana e bizantina, mentre dopo la Quarta Crociata l'isola entrò a far parte del Ducato dell'Arcipelago. Il nome «Santorini» deriva da Sant'Irene (Santa Irini), come la chiamarono i Veneziani.
Le eruzioni vulcaniche continuarono a intervalli, formando gli isolotti di Palea e Nea Kameni. In epoca più recente, dopo il devastante terremoto del 1956, l'isola rinacque e si trasformò in una delle destinazioni turistiche più famose al mondo.