Milos est habitée depuis le Néolithique grâce à son obsidienne — le verre volcanique noir qui, tranchant comme une lame, devint un objet de commerce précieux dans toute la mer Égée et la Méditerranée bien avant l'âge des métaux. Le site préhistorique de Phylakopi s'est imposé comme un centre important de la civilisation cycladique, entretenant des contacts étroits avec la Crète minoenne et la Grèce mycénienne.
Dans l'Antiquité classique, Milos était indépendante et prospère, colonie des Doriens spartiates. En 416 av. J.-C., pendant la guerre du Péloponnèse, les Athéniens assiégèrent et prirent violemment l'île, un épisode que Thucydide a immortalisé sous le nom de « Dialogue des Méliens » — un texte intemporel sur le droit du plus fort.
Dans les premiers siècles chrétiens, Milos devint un refuge pour les premiers chrétiens, qui taillèrent les impressionnantes catacombes. À l'époque byzantine et vénitienne, l'île, grâce à son port sûr, connut des raids de pirates mais aussi une activité commerciale, tandis que Plaka et son château en devenaient le centre fortifié.
En 1820, un paysan découvrit dans un champ de Trypiti la Vénus de Milo, l'une des sculptures les plus célèbres au monde, qui finit au Louvre. L'histoire plus récente fut marquée par l'activité minière — soufre, kaolin, bentonite, perlite — qui perdure encore aujourd'hui, tandis qu'au cours des dernières décennies Milos s'est imposée comme une destination touristique de premier plan grâce à ses plages uniques et colorées.