Согласно мифу, Сикинос получил своё имя от Сикиноса, сына царя Лемноса Фоанта и нимфы Инои; до этого остров назывался Инои, «винная», из-за своего богатого виноградарства. Слава Сикиноса как края вина сопровождала остров на протяжении всей античности.
В древние времена остров был заселён ионийцами и жил автономно, чеканя собственные монеты. В римскую эпоху был построен впечатляющий памятник Эпископи — храм-мавзолей, предположительно посвящённый Аполлону Пифийскому, остающийся самым значительным древним сооружением острова.
В византийские и средневековые времена угроза пиратов заставила жителей укрепиться высоко, вдали от моря: так возникло Кастро, с домами в сплошной оборонительной застройке. Храм Эпископи был превращён в христианскую церковь Богородицы, а в XVII веке был построен укреплённый Монастырь Зоодохос Пиги.
При османском владычестве и после присоединения к греческому государству Сикинос оставался бедным, но самобытным сельским островом, с экономикой, основанной на вине, бобовых и животноводстве. В новое время, несмотря на эмиграцию и малочисленное население, остров сохранил свой тихий характер — а в последние десятилетия возрождает свои виноградники и заново открывается как направление для тех, кто ищет подлинные Киклады.