En la mitología, Serifos está estrechamente ligada al mito de Perseo. Aquí fueron arrojados por las olas, dentro de un cofre, Dánae y su hijo recién nacido, recogidos por el pescador Diktys. Cuando el rey Polidectes quiso tomar a Dánae por la fuerza, Perseo trajo la cabeza de Medusa y lo petrificó junto con toda su corte — por eso, dice el mito, Serifos es tan rocosa y pedregosa.
En la antigüedad, Serifos era una pequeña pero autónoma ciudad-estado, con moneda propia y murallas. Participó en la batalla naval de Salamina contra los persas y perteneció a la Liga de Delos. La isla ya era conocida por sus minerales — hierro y cobre — extraídos desde la antigüedad.
En la época bizantina y medieval, Serifos pasó, como todas las Cícladas, al Ducado del Egeo tras la Cuarta Cruzada (1207) y fue gobernada por señores feudales italianos. Entonces se construyó el Castillo en la cima de la Chora, para protegerse de los piratas. Más tarde la isla pasó al Imperio Otomano y se integró en el estado griego tras la Revolución de 1821.
La historia moderna de Serifos quedó marcada por la extracción de hierro. Desde finales del siglo XIX, grandes empresas mineras explotaron minas en Mega Livadi y Koutalas, empleando a cientos de trabajadores en condiciones muy duras. En agosto de 1916 estalló la histórica huelga de los mineros, que fue sofocada con sangre — una de las primeras luchas obreras organizadas de Grecia y un hito para el movimiento obrero. Las minas cerraron a mediados del siglo XX, dejando atrás el paisaje industrial único que vemos hoy.