Der Legende nach erhielt Sikinos ihren Namen von Sikinos, dem Sohn des Königs von Lemnos Thoas und der Nymphe Oinoi; bis dahin wurde die Insel Oinoi genannt, „die Weinreiche“, wegen ihres reichen Weinbaus. Der Ruf von Sikinos als Weinort begleitete die Insel während der gesamten Antike.
In der Antike wurde die Insel von Ioniern besiedelt und führte ein autonomes Leben, das eigene Münzen prägte. In römischer Zeit wurde das beeindruckende Monument von Episkopi errichtet — ein Tempel-Mausoleum, vermutlich dem Apollon Pythios geweiht, das bis heute das bedeutendste antike Bauwerk der Insel bleibt.
In byzantinischer und mittelalterlicher Zeit zwang die Bedrohung durch Piraten die Bewohner, sich hoch oben, fern vom Meer, zu befestigen: So entstand das Kastro, mit Häusern in durchgehender, defensiver Anordnung. Der Tempel von Episkopi wurde in eine christliche Kirche der Panagia umgewandelt, während im 17. Jahrhundert das befestigte Kloster Zoodochos Pigi erbaut wurde.
Unter osmanischer Herrschaft und nach der Eingliederung in den griechischen Staat blieb Sikinos eine arme, aber authentische Agrarinsel, deren Wirtschaft auf Wein, Hülsenfrüchten und Viehzucht beruhte. In der neueren Zeit, trotz Abwanderung und geringer Bevölkerung, bewahrte die Insel ihren ruhigen Charakter — und in den letzten Jahrzehnten belebt sie ihre Weinberge neu und wird als Reiseziel für alle wiederentdeckt, die die echten Kykladen suchen.