В мифологии Серифос тесно связан с мифом о Персее. Именно сюда волны вынесли, в деревянном ларце, Данаю и её новорождённого сына, которых подобрал рыбак Диктис. Когда царь Полидект захотел силой овладеть Данаей, Персей принёс голову Медузы и обратил его в камень вместе со всем двором — потому, гласит миф, Серифос такой скалистый и каменистый.
В древности Серифос был небольшим, но самостоятельным городом-государством, с собственной монетой и стенами. Остров участвовал в Саламинской морской битве против персов и входил в Афинский морской союз. Уже тогда остров был известен своими рудами — железом и медью, — которые добывались с древних времён.
В византийские и средневековые времена Серифос, как и все Киклады, перешёл под власть Герцогства Архипелага после Четвёртого крестового похода (1207 год) и управлялся итальянскими феодалами. Тогда на вершине Хоры было построено Кастро для защиты от пиратов. Позднее остров перешёл под власть Османской империи и вошёл в состав греческого государства после Революции 1821 года.
Новейшая история Серифоса отмечена добычей железа. С конца XIX века крупные горнодобывающие компании вели разработку рудников в Мега Ливади и Куталасе, где сотни рабочих трудились в тяжёлых условиях. В августе 1916 года вспыхнула историческая забастовка горняков, подавленная кровью — одна из первых организованных рабочих борьб в Греции и веха для рабочего движения. Рудники закрылись в середине XX века, оставив после себя уникальный промышленный ландшафт, который мы видим сегодня.