Куфониси вместе со Схинусой, Ираклией, Донусой и Керосом образуют группу Малых Киклад, которая всегда находилась в сфере влияния Наксоса и Аморгоса. Регион населён с глубокой древности, со следами присутствия человека ещё с эпохи неолита.
Соседний остров Керос был одним из важнейших центров кикладской цивилизации (III тысячелетие до н.э.). На Керосе и соседнем скалистом островке Даскалио были найдены сотни кикладских мраморных идолов — среди них знаменитые скульптуры «Арфист» и «Флейтист», шедевры, которые сегодня украшают крупнейшие музеи мира. Руины древнего поселения и построек римской эпохи сохранились и на Като Куфониси.
В византийские и средневековые времена острова почти полностью опустели, поскольку пиратство сделало их негостеприимными. В период венецианского владычества и Османской империи они служили в основном пастбищами и убежищами для рыбаков и пиратов, находясь в зависимости от Аморгоса и Наксоса.
Постоянное поселение на Куфониси возродилось в XIX веке, когда рыбацкие семьи обосновались на Пано Куфониси. Остров превратился в одну из самых оживлённых рыболовных общин Эгейского моря, с крупнейшим рыболовным флотом Греции в пропорции к численности населения. В последние десятилетия его экзотические пляжи сделали остров популярным, молодёжным туристическим направлением, не утратившим при этом своей подлинной самобытности.