Nella mitologia, Serifos è strettamente legata al mito di Perseo. Qui approdarono, chiusi in una cassa, Danae e il suo figlio neonato, raccolti dal pescatore Ditti. Quando il re Polidette volle prendere con la forza Danae, Perseo portò la testa della Medusa e lo pietrificò insieme alla sua corte — per questo, narra il mito, Serifos è così rocciosa e pietrosa.
Nell'antichità Serifos era una piccola ma autonoma città-stato, con propria moneta e mura. Partecipò alla battaglia navale di Salamina contro i Persiani e apparteneva alla Lega Ateniese. L'isola era già nota per i suoi minerali — ferro e rame — estratti fin dai tempi antichi.
In epoca bizantina e medievale, Serifos passò, come tutte le Cicladi, al Ducato dell'Arcipelago dopo la Quarta Crociata (1207) e fu governata da feudatari italiani. Allora fu costruito il Castello in cima alla Chora, per la protezione dai pirati. In seguito l'isola passò all'Impero Ottomano e fu incorporata nello stato greco dopo la Rivoluzione del 1821.
La storia moderna di Serifos è stata segnata dall'estrazione del ferro. Dalla fine del XIX secolo, grandi società minerarie gestirono miniere a Mega Livadi e Koutalas, impiegando centinaia di lavoratori in condizioni durissime. Nell'agosto del 1916 scoppiò lo storico sciopero dei minatori, che fu soffocato nel sangue — una delle prime lotte operaie organizzate in Grecia e una pietra miliare per il movimento sindacale. Le miniere chiusero verso la metà del XX secolo, lasciando dietro di sé l'unico paesaggio industriale che vediamo oggi.