Der Mythologie zufolge sind die kahlen Felsen von Mykonos die versteinerten Körper der Giganten, die hier von Herakles getötet wurden, während die Insel ihren Namen vom mythischen Mykonos, einem Nachfahren des Apollon, erhielt. Ihre Lage neben dem heiligen Delos, dem bedeutendsten religiösen Zentrum der antiken Welt, bestimmte das Schicksal der Insel seit Urzeiten.
Seit der prähistorischen Zeit besiedelt, durchlief Mykonos die Herrschaft von Kariern und Phöniziern, bevor sich die Ionier niederließen. In der Antike lebte die Insel im Schatten des benachbarten Delos, indem sie das große Heiligtum versorgte und ihm diente. Es folgten die römische und die byzantinische Periode, in denen die Insel Piratenüberfällen ausgesetzt war.
Im Mittelalter, nach dem Vierten Kreuzzug (1204), fiel Mykonos an die Venezianer und wurde Teil des Herzogtums des Archipels, das lange von der Familie Ghisi regiert wurde. Die Bewohner, Seeleute und teilweise Piraten, befestigten die Chora. Im 16. Jahrhundert kam die Insel unter die Herrschaft des Osmanischen Reiches, behielt jedoch beträchtliche Autonomie und eine blühende Schifffahrt.
Während der Revolution von 1821 stellte Mykonos seine Schiffe und Seeleute in den Dienst des Befreiungskampfes, wobei die mykonische Heldin Manto Mavrogenous sich durch ihren Mut und ihre Opfer besonders auszeichnete. Nach den großen Ausgrabungen auf Delos (Ende des 19. Jahrhunderts) und besonders ab den 1950er Jahren verwandelte sich Mykonos von einer armen Seefahrerinsel in ein weltweites Touristenziel — ein Symbol des internationalen Jetsets.