Die Koufonisia bilden zusammen mit Schinoussa, Iraklia, Donousa und Keros den Inselkomplex der Kleinen Kykladen, der stets zum Einflussbereich von Naxos und Amorgos gehörte. Die Region ist seit den Tiefen der Vorgeschichte bewohnt, mit Spuren menschlicher Präsenz bereits aus der Jungsteinzeit.
Die benachbarte Insel Keros war eines der bedeutendsten Zentren der Kykladischen Kultur (3. Jahrtausend v. Chr.). Auf Keros und der angrenzenden Felseninsel Dhaskalio wurden Hunderte kykladischer Marmoridole gefunden — darunter die berühmten Skulpturen des Harfenspielers und des Flötenspielers, Meisterwerke, die heute die großen Museen zieren. Ruinen einer antiken Siedlung und aus römischer Zeit sind auch auf Kato Koufonisi erhalten.
In byzantinischer und mittelalterlicher Zeit wurden die Inseln fast vollständig entvölkert, da die Piraterie sie unwirtlich machte. Während der Venezianischen Herrschaft und des Osmanischen Reiches dienten sie hauptsächlich als Weideland und Zufluchtsort für Fischer und Piraten, abhängig von Amorgos und Naxos.
Die dauerhafte Besiedlung von Koufonisia lebte im 19. Jahrhundert wieder auf, als sich Fischerfamilien auf Ano Koufonisi niederließen. Die Insel entwickelte sich zu einer der lebendigsten Fischergemeinden der Ägäis, mit der im Verhältnis zur Bevölkerung größten Fischereiflotte Griechenlands. In den letzten Jahrzehnten haben ihre exotischen Strände sie zu einem beliebten, jugendlichen Reiseziel gemacht, ohne dass sie ihre authentische Identität verloren hätte.