Милос был заселён ещё в эпоху неолита благодаря своему обсидиану — чёрному вулканическому стеклу, острому как лезвие, которое стало ценным предметом торговли по всему Эгейскому морю и Средиземноморью задолго до эпохи металлов. Доисторическое поселение Филакопи превратилось в важный центр кикладской цивилизации, поддерживавший тесные связи с минойским Критом и микенской Грецией.
В классическую эпоху Милос был независимым и процветающим островом, колонией дорийских спартанцев. В 416 году до н.э., во время Пелопоннесской войны, афиняне осадили и жестоко захватили остров — событие, увековеченное Фукидидом как «Мелосский диалог» — вневременной текст о праве сильного.
В первые века христианства Милос стал убежищем для первых христиан, высекших впечатляющие катакомбы. В византийскую и венецианскую эпохи остров с его безопасной гаванью пережил как пиратские набеги, так и оживлённую торговую деятельность, а Плака с замком стала его укреплённым центром.
В 1820 году крестьянин нашёл на поле близ Трипити Венеру Милосскую — одну из самых знаменитых скульптур мира, которая в итоге оказалась в Лувре. Новейшую историю острова определила горнодобывающая деятельность — сера, каолин, бентонит, перлит, — которая жива и по сей день, а в последние десятилетия Милос стал одним из ведущих туристических направлений благодаря своим уникальным разноцветным пляжам.