Kythnos è abitata da migliaia di anni: a Maroula, vicino a Loutra, è stato portato alla luce uno degli insediamenti più antichi dell'Egeo, risalente all'epoca mesolitica (circa il IX millennio a.C.). Secondo la mitologia, l'isola prese il nome da Kythnos, capo dei Dropi, l'antica tribù che si stabilì qui — da cui deriva anche il nome di Dryopida.
Nell'antichità la capitale era l'antica Kythnos (Vryokastro) sulla costa occidentale, una città fiorente con templi e agorà, abitata ininterrottamente dall'epoca geometrica a quella romana. L'isola partecipò alla Lega Delio-Attica ed era nota per le sue ricchezze minerarie — ferro e rame — mentre le sue sorgenti termali l'avevano già resa celebre.
Nel medioevo, dopo la Quarta Crociata, Kythnos passò ai Veneziani e divenne feudo della famiglia Gozzadini, che governò l'isola per secoli con sede al Castello di Oria all'estremità settentrionale. I Gozzadini mantennero il potere insolitamente a lungo — fino agli inizi del XVII secolo — lasciando la propria impronta, come lo stemma murato nella chiesa di Agios Savvas a Chora.
Sotto il dominio ottomano dal 1617, l'isola conservò il proprio carattere agricolo e marinaro, con gli abitanti che si spostarono dal Castello verso gli attuali villaggi di Chora e Dryopida. Dopo l'annessione allo stato greco, nel XIX e XX secolo fiorì l'attività mineraria (estrazione di minerale di ferro a Katafyki), mentre nel 1857 furono organizzate ufficialmente le terme. Oggi Kythnos punta su un turismo discreto, mantenendo intatta la sua identità autentica.