Milos ist seit der Jungsteinzeit bewohnt, dank ihres Obsidians — des schwarzen vulkanischen Glases, das, scharf wie eine Klinge, lange vor dem Zeitalter der Metalle zu einem wertvollen Handelsgut in der gesamten Ägäis und im Mittelmeer wurde. Die prähistorische Siedlung Phylakopi entwickelte sich zu einem bedeutenden Zentrum der Kykladenkultur, mit engen Kontakten zum minoischen Kreta und zum mykenischen Griechenland.
In der klassischen Antike war Milos unabhängig und wohlhabend, eine Kolonie der spartanischen Dorer. Im Jahr 416 v. Chr., während des Peloponnesischen Krieges, belagerten und eroberten die Athener die Insel mit Gewalt — ein Ereignis, das Thukydides als den „Melier-Dialog" verewigte, einen zeitlosen Text über das Recht des Stärkeren.
In den frühen christlichen Jahrhunderten wurde Milos zur Zuflucht der ersten Christen, die die eindrucksvollen Katakomben in den Fels hauten. In byzantinischer und venezianischer Zeit erlebte die Insel mit ihrem sicheren Hafen Piratenüberfälle, aber auch Handelstätigkeit, während Plaka mit der Burg zum befestigten Zentrum wurde.
Im Jahr 1820 fand ein Bauer auf einem Feld in Trypiti die Venus von Milo, eine der berühmtesten Skulpturen der Welt, die schließlich im Louvre landete. Die neuere Geschichte wurde geprägt von der Bergbautätigkeit — Schwefel, Kaolin, Bentonit, Perlit —, die bis heute lebendig bleibt, während sich Milos in den letzten Jahrzehnten dank ihrer einzigartigen, farbenprächtigen Strände zu einem erstklassigen Reiseziel entwickelt hat.