Kythnos ist seit Jahrtausenden bewohnt: in Maroula, nahe Loutra, kam eine der ältesten Siedlungen der Ägäis ans Licht, aus der mesolithischen Zeit (um das 9. Jahrtausend v. Chr.). Der Mythologie nach erhielt die Insel ihren Namen von Kythnos, dem Anführer der Dryoper, des antiken Volksstamms, der sich hier niederließ — daher auch der Name Dryopida.
In der Antike war die Hauptstadt das antike Kythnos (Vryokastro) an der Westküste, eine blühende Stadt mit Tempeln und Agora, die von der geometrischen bis zur römischen Zeit ununterbrochen bewohnt war. Die Insel nahm am Attischen Seebund teil und war bekannt für ihren mineralischen Reichtum — Eisen und Kupfer —, während ihre Heilquellen sie bereits berühmt gemacht hatten.
In mittelalterlicher Zeit, nach dem Vierten Kreuzzug, ging Kythnos an die Venezianer über und wurde zum Lehen der Familie Gozzadini, die die Insel jahrhundertelang von der Kastro Orias an der Nordspitze aus regierte. Die Gozzadini behielten die Macht ungewöhnlich lange — bis Anfang des 17. Jahrhunderts — und hinterließen ihre Spuren, wie das Wappen in der Agios-Savvas-Kirche von Chora.
Unter osmanischer Herrschaft seit 1617 bewahrte die Insel ihren landwirtschaftlichen und maritimen Charakter, wobei die Bewohner von der Burg in die heutigen Dörfer Chora und Dryopida zogen. Nach dem Anschluss an den griechischen Staat blühte im 19. und 20. Jahrhundert der Bergbau auf (Eisenerzabbau in Katafyki), während 1857 die Heilbäder offiziell eingerichtet wurden. Heute setzt Kythnos auf sanften Tourismus und bewahrt dabei seine authentische Identität unversehrt.