Santorini trug in der Antike den Namen Strongyli wegen seiner Kreisform, die sich aber nach der Vulkaneruption von 1650 v. Chr. änderte. Der zentrale Teil sank und die Caldera bildete sich. Die Phönizier nannten die Insel Kallisti und die Dorier Thira.
Der Name Santorini trägt Santorini seit dem 12.Jh. n. Chr. als die Franken die Insel „Santa Irene“ nannten, Heilige Irini. Der Vulkanausbruch war der Hauptgrund (wie viele Forscher glauben) für das plötzliche Ende des Wachstums von Santorini und der Blühte der minoischen Kultur.
Es wird behauptet dass die ganze Ägäis verdunkelte, die Wellen eine Höhe von 250 m und eine Geschwindigkeit von 300 km/h erreichten und die minoische und ägyptische Kultur zerstörten. Einige mythologische Theorien verbinden die Eruption mit dem Untergang von Atlantis.
„Thira“ hatte sich den Perser untergeworfen, später verbündete sich mit den Spartaner und 426 v.Chr. kam unter der Herrschaft der Athener. Die Insel wurde danach von den Ptolemäern und am Ende von den Römern erobert.
Während der byzantinischen Epoche gehörte Thira dem „Thema“ der Ägäis, dann dem Herzogtum von Naxos und den Venezianer. In dieser Periode wurden viele Inseleinwohner Katholiker. 1537 eroberten die Piraten unter Barbarossa Santorini und 1579 begann die türkische Besatzung. Von 1770 bis 1774 kam die Insel unter russischer Herrschaft und 1832 wurde Santorini Teil des neugegründeten griechischen Staats.