Kythnos bekam ihren Namen von dem gleichnamigen ersten Siedler der Insel und Anführer der Dryopen. Eine andere Variante meint, dass der Name aus dem Wortstamm „kyth“ kommt, der aus dem Verb „keftho“ (stecken) stammt und bezeichnet also das Versteck ,den Ort wo jemand steckt.
Ausgrabungen im Ort Maroulas, haben Funde ans Licht gebracht, die zeigen, dass die Insel seit der Mittelsteinzeit bewohnt ist, was auf die älteste Siedlung auf der Kykladen hindeutet.
Nach Herodot, kamen im 13 Jh. V. Chr. die Dryopen auf die Insel und bauten Zyklopenmauerwerke und glänzende Tempel.
Die Ionen waren die nächsten Bewohner der Insel. Kythnos nahm an den Persischen Kriegen mit einer Triere teil und wurde Mitglieder des Athenischen Seebundes. Später wurde die Insel römisches Territorium und danach Thema der Ägäis von den Byzantinern.
Während der venezianischen Besetzung, wurde Kythnos von Markos Sanoudos besetzt und trug den Namen „Thermia“ (dank der vielen warmen Wasser-Quellen der Insel).
Kythnos blieb unter venezianischer Herrschaft auch nach der Plünderung von Barbarossa (1537) und während des Russich-Türkischen Krieges war von den Russen besetzt.
1827 bekommt die Insel wieder den Name „Kythnos“ und nimmt bei der griechischen Revolution Teil. In den Jahren wenn Otto von Bayern König Griechenlands war, wurde Kythnos zu einem Ort des Exils für Revolutionäre und politische Gegner. 1862 attackierten Rebellen aus Syros, die die Gefangenen befreien wollten, auf die staatlichen Truppen in Agia Irini. Die Revolution scheiterte und es gab drei Tote unter den Rebellen: Leotsakos, Moraitinis und Skravelis.
Heute die Einwohner von Kythnos beschäftigen sich meist mit dem Tourismus, ohne dass sie die übrigen Bauerarbeiten vernachlässigen. Der Besucher erlebt die perfekte Kombination der herrlichen kykladischen Landschaft, des kristallklaren Meereswassers, der lokalen Produkte (Fleisch, Käse, Obst und Gemüse) und des frischen Fisch.