Serifos war für ihr Erzvorkommen seit den mythologischen Zeiten bekannt. Die Insel wurde von den böotischen Königen Diktys und Polydeuktis kolonisiert. Seit dem 6.Jh. v.Chr. verfügte sie über eine eigene Währung.
Hier wurde Perseus gewachsen, der mythische Sohn des Zeus und der Danai, der als er sich volljährig wurde, um seine Mutter von dem Druck des verliebten Königs Polydeuktis zu befreien, Medoussa, das schreckliche Ungeheuer, enthauptete. Odysseus hatte auf der Insel viel erleidet, in der Hölle des Kyklops Polyphemus, der später gegen das Schiff von Odysseus einen Fels warf, der im Meer, vor der Bucht Koutalas, zu sehen ist. Es sind bis heute Ruinen einer kyklopischen Mauer erhalten.
Die Minoer aus Kreta und die Mykener kolonisierten die Insel und nutzten die Bergwerke (in Moutoulas, in Galanis) aus. Bei dem Feldzug der Achäer gegen Troja nahm Serifos nicht teil. Mitte des 7 Jh. v. Chr. wurde die Insel zu einer Kolonie der Ionier. Alle Schwerter des Alexander des Großen und seiner Partner während seines Feldzuges im Osten waren aus Seriphos-Metall. Überreste von Gießereien gibt es noch in Avessalos.
Nach der hellenistischen Epoche bleibt Serifos im Hintergrund. Zum Schutz vor den Türken wurde die Chora in einem perfekten, geschlossenen Zirkel gebaut. Die Festung hatte 6 schwere Tore (die Lotzies) mit Schießscharten im Umriss.
In der zweiten Hälfte des 19. Jh. kommt Serifos wieder in den Vordergrund, nachdem ihr Untergrund von ausländischen Unternehmern intensiv genutzt wurde.
Im Hauptverwaltungsgebäude, in Megalo Livadi, eines der schönsten Exemplare der neoklassischen Architektur in der Ägäis, im August 1916, nach Auseinandersetzungen zwischen Bergarbeiter und Polizisten, wurde zum ersten Mal in Griechenland eine Vereinbarung für achtstündige Arbeit untergeschrieben und eine Gewerkschaft wurde nach einer Initiative des Konstantinos Speras aus Serifos gegründet.
Nach dem Zweiten Weltkrieg, die Weltmärkte öffnen sich, die europäischen Länder konkurrieren miteinander für die Preise der Erzmineralien und der Abbau wurde unwirtschaftlich. Die Produktion sinkt und die Bergwerke legen endgültig in 1963 still. Tausende Bergarbeiter verlassen die Insel, die von einem Ort des primären Produktionssektors zu einem Urlaubsort von hoher Qualität wechselte.