Milos war eine der ersten bewohnten Inseln der Kykladen. Der griechischen Mythologie zufolge war Milos, Sohn einer königlichen Familie, den die Göttin Aphrodite(Venus) auf die Insel geschickt hat, der erste Bewohner der Insel.
Während der Antike entwickelte sich Milos sehr wegen ihrer Bodenschätze. Die Insel wurde in der Jungsteinzeit bewohnt (7000 v. Chr.) und wurde schnell reich, dank dem Obsidian, ein schwarzes vulkanisches Gesteinglas, das sehr hart ist und zur Herstellung von Waffen und Werkzeugen verwendet war. Die Bewohner von Milos haben sogar das Gestein exportiert und Obsidian aus Milos ist in Peloponnes, Kreta, Zypern und sogar in Ägypten entdeckt geworden.
Seit den ersten Jahren der Bronzezeit (2800-1100 v.Chr.) spielte die Insel eine bedeutende Rolle in der kykladischen Welt. Im Mittelpunkt stand die Stadt der Fylakopi, die ihren Name einer ganzen historischen Periode gegeben hat. Nachdem die griechischen Volksstämme gewandert hatten, besiedelten die Dorer Milos um 1000 v.Chr. Im selben Zeitraum wurde im Ort Klima eine neue Stadt gegründet.
Die Einwohner von Milos lehnten die persische Forderung von „Erde und Wasser“ ab und kämpften an der Seite der übrigen Griechen bei der Seeschlacht von Salamis und bei der Schlacht in Platäa. Sie und ihre Stadt wurden aber 415 v. Chr. von den Athenern zerstört, als sie ihre Neutralität während des Peloponnesischen Krieges erhalten wollten.
Bis 311 v. Chr. gehörte Milos den Makedonier und danach den Ägyptern. Die Freiheit und die Sicherheit der Meere, dank der großen Flotte der Ptolemäer, gab Milos die Möglichkeit für ein neues Wachstum und das führte zu einer neuen Blüte der Künste. Die berühmte Statue der Aphrodite (Louvre Museum) und der imposante Poseidon, mit einer Größe von 2,05 m, (Nationales Archäologisches Museum von Athen) sind repräsentative Exemplare dieser neuen Epoche.
In der römischen Kaiserzeit wurde auf Milos ein Theater aus Marmor gebaut und im 1 Jh. n. Chr. erschien auf Milos das Christentum. Die Katakomben wurden gebaut, die größten in Griechenland und zwischen der wichtigsten weltweit.
Die Herrschaft der Republik Venedig auf Milos und den anderen Kykladeninsel dauerte von 1207 bis 1580, als die Türken auf der ganzen Ägäis herrschten. In dieser Epoche wurde Milos ein Stützpunkt für Piraten, die ihre berühmten Höhlen als Zuflucht benutzten. Milos war eine der Insel, die bei der Griechischen Revolution eine führende Rolle spielten. 1832 wurde Milos mit dem neuen griechischen Staat vereinigt.