拜其富含矿物质的土壤所赐，米洛斯岛在古风时期发展兴盛。岛上自新石器时期（公元前七千年）起就有人居住，通过黑曜石贸易使经济成长富裕。黑曜石是产于岛上的黑色火山岩，用于制造武器和工具。黑曜石石器曾出现在伯罗奔尼撒半岛、克里特岛与塞浦路斯等区，最远到达埃及。
在青铜器时代早期（公元前二千八百至一千一百年），本岛在基克拉泽斯群岛的地位突出，皮拉克普古城的出现与其文明的完整程度都可证明岛屿的繁荣昌盛。公元前一千年左右多利亚人在希腊化时期到来岛上，并在岛上克利马现址建立了城市。
米洛斯岛在萨拉米斯和普拉蒂亚战役中与其它希腊兄弟协力对抗波斯人，但雅典人为报复其在伯罗奔尼撒战争的中立态度，在公元前415年将岛上都市摧毁殆尽。
其后米洛斯岛进入马其顿人管辖并于公元前311年终止。然后落入埃及人手中。在托勒密海上政权的协助下，米洛斯岛经济得以复苏，此期间艺术得到快速蓬勃发展。著名的米洛斯阿芙萝黛蒂雕像就来自此时期，或称作米洛的维纳斯VenusdeMilo，目前收藏于巴黎卢浮宫博物馆。高达2.5米的海神波塞冬雕像也于该时期诞生，收藏于雅典的国家考古博物馆。
在罗马人统治下，米洛斯岛上成立了大理石剧院。在公元一世纪，岛民皈依了基督教，岛上的地下墓穴证明了此事——它是希腊全区最大的地下土葬墓园，在世界历史中占有重要地位。