Куфонисию постоянно населяли люди с доисторической эпохи. В ходе раскопок в области Епано Мили были обнаружены значимые памятники захоронений Раннекикладской цивилизации. Наиболее важной находкой считается сковородообразный сосуд с выгравированной на нем звездой, который ныне хранится в Музее Наксоса. При раскопках в южной оконечности восточного побережья острова были найдены предметы, относящиеся к эллинистическому и римскому периодам. Соседний остров Керос, который обязательно стоит посетить, также являлся значимым центром Кикладской цивилизации (3000-2000 гг до н.э.).
В течение последующих веков Куфонисия не избежала судьбы остальных Киклад, став объектом пиратских набегов. Власть над островом неоднократно переходила от франкской знати к туркам и обратно. Жители Куфонисии, вынужденно или по собственному выбору, часто вступали в сговор с маниотами и другими пиратами, которые использовали пролив между островами Пано Куфониси и Като Куфониси в качестве надежного убежища.
В 17 веке, в эпоху столкновений между двумя морскими державами: Венецией и Турцией, жители Куфонисии оказались в изоляции и были обречены на голод. Им приходилось использовать в пищу каждое растение, каждый корешок, найденный на их неплодородном острове, и зачастую довольствоваться предназначенными для скота люпинами. У известного писателя Манолиса Глезоса есть поэтические строки о тогдашнем тяжелом положении островитян.
Куфонисия, как и другие Киклады, была освобождена после восстания 1821 года.