Σύμφωνα με την μυθολογία το όνομά προέρχεται από τον Σίκινο, γιο του βασιλιά Θόαντα της Λήμνου. Κατά την αρχαιότητα λεγόταν Οινόη, επειδή στο νησί ανθούσε η αμπελουργία και παρήγαγε εκλεκτό κρασί.
Τον 10ο π.Χ. αιώνα η Σίκινος κατοικήθηκε από τους Ίωνες ενώ τον 5ο π.Χ. αιώνα το νησί ήταν υπό την κυριαρχία των Αθηναίων.
Η Σίκινος ακολούθησε τη μοίρα των νησιών των Κυκλάδων γνωρίζοντας την κυριαρχία των Ρωμαίων, των Βυζαντινών, των Ενετών και των Τούρκων.
Στη διάρκεια της Ενετοκρατίας υπάχθηκε στο Δουκάτο της Νάξου.
Το 1537 το νησί κατακτήθηκε από τους Τούρκους ενώ το 1829 ενώθηκε με την υπόλοιπη Ελλάδα.