Серифос был известен с мифологических времен благодаря обнаруженным здесь месторождениям металлических руд. Он был завоеван царями беотов Диктисом и Полидектом. С 6 в. до н.э. Серифос использует собственную валюту.
Здесь вырос Персей, мифический сын Зевса и Данаи, который, возмужав, решил избавить свою мать от невыносимых любовных притязаний Полидекта и обезглавил страшную Медузу.
Побывал на Серифосе и Одиссей на обратном пути в Итаку, но пребывание его здесь было не из приятных: его и его спутников запер в пещере циклоп Полифем, а когда хитроумный мореплаватель все же ускользнул, циклоп швырнул в него скалой из бухты Куталас. В этом месте до сих пор сохранились остатки циклопических стен.
Позднее остров стал колонией минойцев с крита и микенцев, которые и начали здесь разработку недр (в районах Мутула, Галанис). Знаменательным было неучастие Серифоса в походе ахейцев на Трою. В сер. 7 в. до н.э. остров колонизирован ионийцам. В дальнейшем Серифос косвенно участвует в походах Александра Македонского: все мечи его и его союзников были изготовлены из добытого на острове металла. Следы литейных мастерских той эпохи до сих пор сохранились в районе Авессалос.
В постэллинистический период остров оказывается на периферии развития. Основное поселение острова, Хора, имеет оригинальную форму: ее дома образуют ровную окружность. Дело в том, что таким образом было удобнее обеспечить защиту горожан от турок. Оборонительный характер городу придали и 6 укрепленных ворот («лоджий») с бойницами по периметру.
Во второй пол. 19 века Серифос вновь выходит на экономическую арену в связи с интенсивной разработкой недр, осуществляемой иностранными предпринимателями.
В административном центре в Мега Ливади, представляющем собой один из лучших образцов эгейской неоклассической архитектуры, в августе 1916 года, после столкновений шахтеров и полиции, было подписано впервые в Греции соглашение о 8-часовом рабочем дне и основана профессиональная ассоциация по инициативе жителя Серифоса Константина Спераса.
После II Мировой войны, в связи с открытием международного рынка и ростом конкуренции падают цены на полезные ископаемые, и добыча железной руды теряет экономическую привлекательность. Объемы выработки на Серифосе заметно сокращаются, а в 1963 г. рудники полностью закрываются. Тысячи шахтеров покидают остров, который из производственной области превращается в развитый туристический район.