В древности Санторини назывался Стронгили («круглая»), что соответствовало округлой форме острова, утраченной после извержения вулкана в 1650 г. до н.э. Центральная часть острова ушла под воду, образовав котловину – Кальдеру. Финикийцы называли остров именем Каллисти, а дорийцы – Фира (или Тира).
Топоним Санторини происходит от названия «Санта Ирене» (Святая Ирина), данного острову франками в 12 веке.
Извержение вулкана стало одной из основных причин (по мнению большинства исследователей) того, что развитие острова приостановилось после того, как вплоть до второго тысячелетия до н.э. здесь процветала минойская цивилизация.
Есть данные о том, что во время извержения вулкана сгустились сумерки надо всем Эгейским морем, а волны достигали 250 м. в высоту и неслись со скоростью 300 км/час, разрушая все на своем пути – так погибли цивилизации Крита и Египта. Некоторые другие мифологические теории связывают эту катастрофу с затоплением Атлантиды.
Фира подчинилась персам, однако позже ее войско сражалось на стороне спартанцев. В 426 г. до н.э. на острове установилось господство афинян. Впоследствии Фиру завоевывали Птолемеи и римляне.
В византийский период остров был частью Эгейской провинции Византии, во времена франкского господства входил в состав Герцогства Наксоса, пока наконец не был завоеван венецианцами. После этого многие жители острова добровольно или по принуждению приняли католическую веру. В 1537 г. Санторини был захвачен пиратами Барбаросы, а в 1579 г. – турками. С 1770 по 1774 остров находился под управлением России. С 1832 г. Санторини является частью греческого государства.