圣托里尼岛因其圆形形状而在古代被称为斯卓基里岛，但十五世纪期间因火山喷发而变形，岛屿中心下沉形成火山口。腓尼基人把本岛命名为卡里斯帝岛，意为最美的；多里安人则称之为锡拉岛。
圣托里尼之名于十二世纪出现，源自法兰克统治时期的圣艾里尼遗迹。米诺斯文化在岛上兴盛一时，直到大约公元前两千年岛上遭受火山爆发影响后发展停滞。
据史料记载，当时喷发的火山使整片爱琴海区域暗无天日，火山灰四处喷射，造成250米高的大海啸以时速300公里前进，冲走了克里特岛和埃及地区的各个城市。在一些神话之中，更将圣托里尼岛描述为失落的亚特兰提斯大陆。
锡拉岛接着落入波斯人手中，后来与斯巴达结盟，公元前426年进入雅典霸权之下。之后岛屿又被托勒密和罗马人征服。
拜占庭时期，锡拉岛成为爱琴海省的一部分，当时也被称作瑟拉岛；后来又成为纳索斯公国的一部分，再辗转落入威尼斯人手中。威尼斯统治期间，大量人口改变信仰皈依了天主教。1537年，海盗巴巴罗萨占领本岛，1579年又由土耳其人入主。1770至1774年间历经了俄罗斯人的短暂统治之后，于1832年成为新兴现代希腊国家的一部分。