Sérifos était connue pour ses gisements métallifères depuis les années de la mythologie. Elle a été habitée par les Béotiens desquels les rois étaient Diktys et Pollux. Du 6ème siècle, elle avait sa propre monnaie.
Persée, le fils mythique de Zeus et de Danaé, qui a décapité la Méduse, ce monstre terrible, afin de délier sa mère de la pressure érotique de Pollux, a été élevé ici. Ulysse a aussi passé au travers d'ici en retournant dans Ithaque, mais les choses n'étaient pas faciles pour lui à la grotte du cyclope Polyphème qui l'a visé avec une roche dehors de la baie de Koutalas. On y peut trouver des vestiges des murs cyclopéens encore aujourd'hui.
L'île a été habitée par des Minoens de la Crète ainsi que par des Mycéniens et ils ont exploité les mines (Moutoula, Galani). Mais, à la campagne des Achéens contre Troie, Sérifos a brillé par son absence. Au mi-7ème siècle avant Jésus-Christ l'île dévient une colonie des Ioniens. Plus tard, Sérifos participe activement à la campagne d'Alexandre le Grand, puisque ses épées ainsi que les épées de ses partenaires étaient construites par métal de Sérifos. Ont peut encore trouver des vestiges des coulages de cette période à Avessalos.
Après l'époque hellénistique, Sérifos est marginalisée. La morphologie de l'agglomération principale de l'île, Chora, les maisons de laquelle forment un cycle fermé est dû au besoin de protection des Turcs. La fortification a été complétée par six portes lourdes (Lotzies) avec des créneaux sur le périmètre.
Pendant la deuxième moitié du 19ème siècle, Sérifos est mise en avant une fois encore, avec l'exploitation intensive de son sous-sol par des hommes d'affaires étrangers.
Au bâtiment administratif, à Mega Livadi, un échantillon magnifique de l'architecture néoclassique à l'Égée, en août 1916, après quelques affrontements entre des mineurs et des policiers, la convention de 8 heures de travail a été signée pour la première fois en Grèce et le premier syndicat est établi par l'initiative de Konstantinos Speras qui venait de Sérifos.
Après la Seconde Guerre Mondiale, les marchés internationaux s'ouvrent, les pays européens rivalisent en ce qui concerne les prix des minéraux et rendent l'extraction des minerais de fer désavantageuse. La production diminue et les mines à Sérifos ferment définitivement en 1963. Milliers de miniers abandonnent l'île, et la dernière, qui n'est plus un lieu de production du secteur primaire, devient un lieu des services touristiques de qualité haute pour les visiteurs.