Serifos era conocida por sus depósitos de mineral desde los tiempos de la mitología. Fue colonizada por los Viotous con reyes los Dikty y Polydekti. Desde el siglo VI a.C. disponía de su propia moneda.
Aquí fue crecido Perseas, el hijo mítico de Zeus y Danai, quien en cuanto ha sido hombre cortó la cabeza de Medousa, el monstruo terrible, para liberar a su madre de la conquista erótica de Polydekti. Por ahí pasó también Ulises, en su retorno a Ithaka, pero no lo pasó muy bien en la cueva del cíclopa Polifimos, quien lo despidió apuntándolo con una roca fuera de la bahía de Koutala. Hasta hoy se encuentran restos del muro de Cíclopa en este lugar.
Los minoas de Creta y micenios colonizaron a la isla y empezaron la explotación de las minas (Moutoula, Galanis). En la campaña de los Aqueos contra Troya, Serifos brilla por su ausencia. A mediados del siglo VII a.C. la isla se convierte en colonia de los jonios. Posteriormente Serifos participa, de forma indirecta, en la campaña de Alejandro Magno, pues todas sus espadas son construidas con metal de Serifos. Restos de la fundición de la época todavía quedan en Avesalos.
Después de los años helenísticos Serifos queda al margen. El principal asentamiento de la isla, la Chora, debe su morfología a la necesidad de protegerse de los turcos, pues sus casas están construidas en un círculo perfecto. La fortificación completaban las 6 puertas pesadas (“Lotzies”) con almenas en el perímetro.
En el segundo medio del siglo XIX en Grecia, Serifos viene nuevamente al primer plano a causa de la explotación intensiva del subsuelo por empresarios extranjeros.
En el Puesto de Mando, en Mega Livadi, de las más bellas muestras de la arquitectónica neoclásica en Egeo, en Agosto de 1916, después de confrontaciones entre mineros y guardias, se firma por primera vez en Grecia un contrato de ocupación de 8 horas, y se crea una asociación con la iniciativa de Constantino Spera de Serifos.
Después de la segunda guerra mundial, los mercados internacionales se abren, los países europeos compiten fuertemente en los precios de los minerales y hacen antieconómica la extracción de minerales de hierro. La producción se reduce y las minas en Serifo cierran definitivamente en 1963. Miles de mineros abandonan la isla, que se transforma de lugar de producción primaria, a lugar de servicios de alta calidad para los turistas.