Negli anni dell'antichità Santorini veniva chiamata Stoggili per la sua forma rotonda. Dopo l'eplosione del vulcano 1650 a.C. cambiò forma, la parte centrale dell'isola affondò e formò la caldera. I Fenici la chiamassero Kallisti ed i Dori Thira.
Il nome Santorini fù dato dagli Franchi il 12° secolo. Loro la chiamassero “Santa Irene” (Santorini) cioè Agia Irini. L'esplosione del vulcano fù stato il motivo più importante che tolse da Santorini lo sviluppo presente sino il 2000 a.C. dovuto alla civiltà minoica.
Si dice che l'Egeo diventò oscuro e le onde furono alte di 250m. con una velocità di 300 ch/h e distrussero la civiltà di Creta e di Egitto. Altre teorie mitologiche collegano il disastro con l'affondamento di Atlantide.
“Thira” fece atto di sottomissione ai Persiani e dopo diventò alleato di Sparta. Il 426 a.C. passò sotto la dominazione degli Ateniesi. Dopo, come conquistatori arrivarono i Tolemi e infine i Romani.
Nel periodo Bizantino Thira fece parte del “tema di Egeo”. Dopo nella Latinocrazia appartenò al Ducato di Naxos e cadò nelle mani dei Veneziani. In quel periodo molti abitanti abbracciarono il crestianesimo. Il 1537 l'isola fù occupata dai pirati di Barbarossa ed il 1579 dai Turchi. Dal 1770 fino al 1774 Santorini fù sotto la dominazione Russa. Il 1832 venne incorporata nello stato Greco.