Pendant l'antiquité, Santorini s'appelait Strongyli à cause de da forme ronde qui a changé après l'explosion du volcan en 1650 avant Jésus-Christ, et la partie centrale de l'île s'est englouti en formant Caldeira. Les Phéniciens l'appelaient Kallisti et les Doriens l'appelaient Thira.
Elle a pris le nom Santorini au 12ème siècle par les Francs qui, à proprement parler, l'appelaient "Santa Irène", c'est à dire Sainte Eirini. L'explosion du volcan a été la raison principale (selon beaucoup de chercheurs) de l'arrêt de grand développement de l'île, puisque jusqu'à 2000 avant Jésus-Christ la Civilisation Minoenne fleurissait.
On dit que l'Égée entier s'est assombrit et les vagues ont mesuré 250 mètres et ont eu une vitesse de 300 km à l'heure, en détruisant par conséquent la civilisation de l'Égypt. Selon quelques théories mythologiques différentes cette destruction est associée à l'engloutissement de l'Atlantide.
"Thira" s'est soumise aux Persans et plus tard elle s'est alliée avec Sparte et en 426 avant Jésus-Christ elle a été prise par les Athéniens. Ensuite, elle a été prise par le Ptoléméens et enfin par les Romans.
Pendant la période byzantine, Thira faisait partie du Thème de l'Égée, pendant la période de l'occupation vénitienne elle faisait partie du Duché de Naxos et enfin elle a été prise par les Vénitiens. En ce temps-là beaucoup de résidents de l'île ont adhéré à la doctrine catholique. En 1537 l'île a été prise par les pirates de Barberousse et en 1579 par les Turcs. De 1770 jusqu'à 1774, l'île était sous l'occupation russe et en 1832 elle a été attachée à l'état Hellénique.