Santorini en la antigüedad se llamaba Stroggyli por su forma cíclica, la cual cambió después de la errupción del volcan en 1650 a.C. cuando la parte céntrica se hundió, formando así la Caldera. Los fenicios la nombraban Kalisti y los dorios Thira.
El nombre de Santorini lo asignaron en el siglo XII los Francos, que más especificamente la nombraban “Santa Irene”. La erupción del volcan era la causa significativa por el corte del gran auge de la isla ya que hasta el 2000 a.C. la civilización minoica florecía.
Se dice asimismo que todo el Egeo oscureció y que las olas tenian altura de 250 metros y velocidad de 300 km por hora, destruyendo así la civilización de Creta y de Egipto. Otras teorías mitológicas asocian ese desastre con el hundimiento de la Atlántida.
“Thira” había declarado lealtad a los persas en cuanto más tarde fue aliada de los espartas y en el 426 a.C. pasó bajo el dominio de los atenienses. Posteriormente la conquistaron los ptolemeos y finalmente los romanos.
Durante el periodo bizantino Thira pertenecía al Tema de Egeo, después durante el dominio latino pertenecía al Doukato de Naxos hasta finalmente pasar al dominio de los venecianos. En ese periodo varios habitantes de la isla apoyaron a la doctrina católica ó fueron convertidos. En 1537 la isla fue conquistada por los piratas de Barbarosa y en 1579 por los turcos. El dominio ruso permaneció desde el año 1.770 hasta el año 1774 y finalmente en 1832 fue incorporada al estado griego.